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Método In Vitro para recuperar la expresión del gen F5

Método In Vitro para recuperar la expresión del Gen F5 que codifica el factor V de la coagulación.

Descripción

Dentro del Grupo UCM de Terapias Avanzadas: génica y celular y del grupo de Genética De la Santa Creu i Sant Pau Hospital de Barcelona, se ha desarrollado un método para la corrección in vitro de mutaciones en el gen F5, que dan lugar al déficit del factor V de la coagulación, y la generación de herramientas con las que “curar” este tipo de coagulopatía que hoy día no tiene un tratamiento ni siquiera paliativo de los síntomas. Para ello, se utiliza la metodología CRISPR/Cas9 con la que se corrige una nueva mutación patológica descrita por el equipo de investigación, pero que se podría aplicar para otro tipo de mutaciones en el mismo gen F5.

Las herramientas para tratar la coagulopatía generada por esta mutación están protegidas por una patente nacional (ES2785323B2) con extensión internacional PCT.

Esquema del diseño de guías de edición génica mediante CRISPR/Cas9, para la obtención del modelo celular mutado (A) y para la reversión y corrección de la mutación (B).
Esquema del diseño de guías de edición génica mediante CRISPR/Cas9, para la obtención del modelo celular mutado (A) y para la reversión y corrección de la mutación (B).
¿Cómo funciona?

El factor V es una proteína esencial que participa en la coagulación y que desempeña un papel clave en la llamada cascada de la coagulación de la sangre debido a su actividad procoagulante y anticoagulante.

La deficiencia de factor V es un trastorno de la coagulación asociado a mutaciones en el gen F5 que se caracteriza clínicamente por un espectro heterogéneo de manifestaciones hemorrágicas, que van desde sangrados de mucosas o tejidos blandos, hasta hemorragias potencialmente mortales. En la actualidad no existe un tratamiento ni paliativo ni curativo para esta enfermedad.

Para recuperar la expresión del gen F5 que codifica el factor V de la coagulación, se pueden utilizar dos parejas de guías diferentes con las que se corrige la mutación identificada en el nucleótido 3279 del gen F5, que genera en la secuencia aminoacídica del factor V una mutación sin sentido que da lugar a un codón stop, lo que produce una proteína truncada sin función coagulante.

Utilizando cualquiera de las parejas de guías, se obtiene un cultivo celular en el que se recupera la expresión del gen F5 y se revierte la mutación, lo que abre la posibilidad de abordar una estrategia terapéutica basada en protocolos de terapia génica o celular.

Ventajas

Se proporcionan herramientas para “curar” (no paliar) esta coagulopatía congénita derivada de una mutación en el gen F5, actuando de manera específica sobre la mutación que produce el déficit de factor V de la coagulación, estableciéndose un tratamiento curativo de larga duración o permanente e individualizado para cada paciente.

En los modelos de cultivo celular obtenidos con las parejas de guías, se propone alcanzar una eficacia de corrección de, aproximadamente, el 40%, lo que implicaría pasar de un fenotipo grave a otro leve asintomático.

¿Dónde se ha desarrollado?

Este método se ha desarrollado en el seno del Grupo UCM de Terapias Avanzadas: génica y celular. Se llevan a cabo dos líneas generales de investigación, la línea de terapia génica y la línea de terapia celular, pero con un objetivo común que es establecer protocolos basados en esas dos estrategias para el tratamiento de coagulopatías congénitas de origen monogénico, como son la hemofilia A, la hemofilia B y el déficit de factor V de la coagulación.

Y además

Estamos interesados en contactar con empresas que deseen obtener una licencia de explotación de esta patente. Además, como se viene haciendo hasta ahora, estamos abiertos a establecer colaboraciones en forma de convenios de investigación con empresas interesadas en cualquiera de las líneas de investigación del grupo.

Más información

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Segunda publicación del Proyecto Factor V, Una esperanza para Celia

Alta Heterogeneidad Mutacional y Nuevas Mutaciones en el Gen del Factor V de la Coagulación. Perspectivas futuras del tratamiento del déficit de factor V mediante terapias recombinantes y avanzadas.

Os hacemos partícipes del segundo artículo fruto de todo el esfuerzo que se esta realizando por el grupo de investigación. Sobre todo por todos los que han colaborado y colaboran con el proyecto de factor V, “Una Esperanza para Celia”.

Se ha aceptado en una de las revistas de mayor impacto y de acceso abierto lo que asegura la amplia difusión nacional e internacional.

Los resultados publicados son muy importantes por dos motivos fundamentales. El primero porque demuestran la presencia de dos mutaciones, una de las cuales todavía no se había descrito nunca. El segundo es poder determinar la causa de la enfermedad, permite abrir la puerta al intento de conseguir un tratamiento mediante terapia génica, para ella y otros pacientes.

Nueva mutación detectada

En este artículo se describen los casos de dos pacientes con deficiencia grave de factor V y de sus padres. El de Celia y otro de una niña pakistaní que reside en Barcelona. Se identificó un alto nivel de heterogeneidad mutacional en el gen del factor V (muchos tipos de mutaciones) aunque solo dos de ellas dan lugar a la patología grave de déficit de factor V. La nueva mutación detectada en Celia y que no ha sido descrita anteriormente se ha denominado Jaén-1 en honor a su ciudad natal.
Una vez conocidas las mutaciones se pueden diseñar protocolos basados en terapia génica con el objeto de corregir estos defectos y que se produzcan niveles normales de factor V en el organismo.

Se están analizando los resultados de terapia génica que constituirán el tercer artículo.

Es nuestro deseo que sea un motivo más de alegría para todos los que creemos en este proyecto en cuyo núcleo residen Celia y todos aquellos que podrán beneficiarse de los avances científicos demostrados en estas publicaciones.

Colaboradores:

Departamento de Genética del Hospital Santa Creu i Sant Pau de Barcelona; Servicio de Pediatría del Hospital de Jaén; Pediatría y Oncohematología del Hospital Virgen de las Nieves de Granada; Departamento de Genética, Fisiología y Microbiología de la Universidad Complutense de Madrid; Departamento de Genética Clínica y Molecular del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona; Hematología Pediátrica de Barcelona, y la Asociación para la Investigación y Cura del déficit de Factor V.

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Premio Internacional de Investigación

La Real Fundación Victoria Eugenia nos concede un importantísimo premio.

Tenemos el placer de comunicaros que han concedido un importante premio al extraordinario Equipo de Investigación. Un reconocimiento por el proyecto en el que están trabajando, el proyecto del Déficit de Factor V, dirigido por Antonio Liras.

Que suerte tan grande de estar respaldados por los mejores.

Acto completo de entrega de los Premios Duquesa de Soria 2021

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Terapia celular para el Déficit de Factor V

Primer artículo publicado en la revista de alto impacto internacional Biomedicine & Fharmacotherapy de los avances conseguidos en el laboratorio para el Proyecto de Investigación. «Terapia celular para el Déficit de Factor V: una aproximación basada en células madre mesenquimales derivadas de placenta».

Son muchas las ocasiones en las que nos planteamos cuánto esfuerzo y tiempo ha supuesto llegar a este momento. En nuestro caso, seis años.

Nosotros, que tantas veces os contamos las barreras que se van interponiendo en el camino de Celia, y que ella va saltando con mayor o menor ayuda, queremos compartir un paso preliminar hacia un tratamiento curativo del déficit de factor V mediante terapias avanzadas como lo es la terapia celular.

La publicación en la revista de alto impacto internacional Biomedicine & amp Pharmacotherapy del primer artículo, Terapia celular para el déficit de factor V: una aproximación basada en células madre mensequinales derivadas de placenta (Cell therapy for factor V deficiency: An approach based on human decidua mesenchymal stem cells), ha nacido de los resultados obtenidos en el laboratorio en el que se lleva a cabo la Investigación sobre el déficit que padecen Celia y otras personas en el mundo (una de cada millón de nacidos vivos), que elevan la esperanza de quienes no tienen aún un tratamiento para la enfermedad.

La alegría y emoción que nos produce esta noticia se incrementa al poder trasladar ese logro a otras enfermedades hepáticas hereditarias.

Esto ha sido posible gracias a vuestra colaboración en el proyecto Una esperanza para Celia a través de tantas iniciativas que estamos llevando a cabo entre todos, que esperamos seguir agradeciendo.

Hemos dado grandes e importantes pasos, pero todavía queda un largo camino por recorrer.

Gracias también a la Asociación Andaluza de Hemofilia, Octapharma y principalmente al extraordinario equipo de investigación que nos respalda que sigue incansable y con ilusión para llegar a la meta.

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Publicación original (inglés).

Conoce a nuestro equipo.

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Primera Tesis Doctoral sobre el Proyecto de Investigación del DFV

Establecimiento de protocolos de terapias avanzadas, génica y celular, para el tratamiento del Déficit de Factor V y Factor VIII de la coagulación.

Tras años de intenso trabajo, llegó la Primera Tesis en el mundo sobre el Proyecto de Investigación del Déficit de Factor V.

Luis Javier Serrano, uno de nuestros becarios, lleva años investigando sobre el proyecto sin descanso hasta el punto de realizar su tesis doctoral sobre el mismo. Y además a través de una técnica totalmente innovadora de terapia avanzada, génica y celular.

Esta Tesis Doctoral, es una gran paso para llegar a nuestro objetivo, curar el Déficit de Factor V.

Más información UCM

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Proyecto de Factor V

Investigadores complutenses consiguen producir el factor V de la coagulación a partir de células madre.

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Medio: Red.cubren

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Terapia del Factor V

Proyecto español sobre terapias avanzadas para el déficit de factor V, primero en el ranking en Orpha.net

Pero, ¿Qué es Orpha.net? Es la plataforma mundial e internacional sobre enfermedades raras.

Orpha.net se estableció en Francia en 1997 con el fin de reunir los escasos conocimientos que existían sobre enfermedades raras y mejorar así el diagnóstico, la atención y el tratamiento de los pacientes con este tipo de enfermedades.

Esta iniciativa se convirtió, en el año 2000, en un objetivo europeo, apoyado por subvenciones de la Comisión Europea y creciendo hasta la actualidad hasta constituir un Consorcio de 40 países, en Europa y en todo el mundo. Se ha convertido, de esta forma, en la fuente de información de referencia sobre enfermedades raras, con el compromiso de afrontar los nuevos desafíos que surgen de un panorama político, científico e internet, en rápida evolución.

Sus objetivos principales son:

Mejorar la visibilidad de las enfermedades raras en los campos de la salud, la investigación, y proporcionar información de alta calidad sobre enfermedades raras y conocimientos especializados, garantizando un acceso equitativo al conocimiento a todas las partes interesadas —usuarios y agentes en este campo— en relación a la masiva información disponible en internet, y contribuir a la generación de conocimiento sobre las enfermedades raras.

Orpha.net, trabaja con expertos de todo el mundo, desde profesionales de la salud e investigadores, a representantes de pacientes y profesionales del sector socio-sanitario.

Ofrece así servicios de libre acceso como el inventario de enfermedades raras. La clasificación de enfermedades, elaborada usando clasificaciones de expertos ya existentes y publicadas. Enciclopedia de enfermedades raras. Listado de medicamentos huérfanos en todas las etapas de desarrollo.

Directorio de recursos especializados que ofrece información sobre: centros expertos, laboratorios clínicos, proyectos de investigación en curso, ensayos clínicos, registros, redes, plataformas tecnológicas y asociaciones de pacientes en el ámbito de las enfermedades raras y en cada uno de los países del consorcio Orphanet.

Una enciclopedia de recomendaciones y guías para la atención médica de emergencia y la anestesia, así como guías para la práctica clínica.

Un boletín de noticias bimensual, Orpha.News, que ofrece una visión general sobre la actualidad científica y política en el ámbito de las enfermedades raras y los medicamentos huérfanos.

Una colección de informes temáticos, la Serie de Informes Orphanet, que tratan temas relevantes y que pueden descargarse directamente desde la web.

Orphadata, ofrece un conjunto de datos de elevada calidad relacionados con las enfermedades raras y medicamentos huérfanos, en un formato reutilizable y computable.

Ontología Orphanet de Enfermedades Raras (ORDO), un vocabulario estructurado para las enfermedades raras que se deriva de la base de datos Orphanet, capturando relaciones entre enfermedades, genes y otras características relevantes.

Proyecto español sobre terapias avanzadas

El déficit de factor V se caracteriza por un sangrado incontrolado, de forma espontánea, debido a cirugías o por traumatismos. Es una enfermedad que se encuentra entre las catalogadas como ultra-raras, ya que se produce en 1 caso por millón de personas, y es de carácter autosómico recesivo, no ligado al sexo. Además, actualmente no existe un tratamiento eficaz (medicamento específico) como ya sucede para otras coagulopatías congénitas como la hemofilia.

E Proyecto que desarrolla el Grupo UCM de Terapias Avanzadas para el tratamiento de este déficit de factor V, ocupa el número 1 del ranking en Orpha.net, siendo el único en Terapias Avanzadas.

Terapia del Factor V

Este grupo de investigación de la Universidad Complutense de Madrid, que forma parte del Campus de Excelencia Internacional Campus Moncloa dentro del cluster i-Health-Medicina Innovadora, está dirigido por el profesor Antonio Liras del Departamento de Fisiología de la Facultad de Ciencias Biológicas y miembro del Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (IISi+12).

Esta trabajando desde hace años en el estudio y puesta a punto de protocolos basados en Terapias Avanzadas o Innovadoras para futuras terapias de distintas coagulopatías congénitas como la hemofilia o las debidas a la deficiencia de otros factores de la coagulación como es el caso del factor V.

Sus estudios, llevados a cabo en colaboración con el Servicio de Medicina Regenerativa del Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (IISi+12), con la Dra. Ana Isabel Flores, la Dra. Paz Torre-Merino, y Luis Javier Serrano como becario predoctoral, han generado interesantísimos resultados, y se basan en protocolos de terapia génica y terapia celular.

El gran logro hasta el momento, ha sido la obtención de hepatocitos funcionales en el laboratorio, que forman una estructura 3D o hepatosferas, que producen factor V de la coagulación. Estos hepatocitos se han obtenido, por diferenciación hepatogénica, a partir de células madre mesenquimales de placenta humana.

No ha sido ni será sencillo continuar con este ilusionante e innovador proyecto ya que la fuente de financiación procede únicamente del empuje económico fruto del “crowdfunding”.

Desarrollado por los propios pacientes y la Asociación Andaluza de Hemofilia (ASANHEMO) que representa el nexo de unión o colaboración entre un colectivo de pacientes y el ámbito investigador de la Universidad.

Más información

Orpha.net

Deficiencia factor V

Proyectos investigación sobre déficit factor V

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Investigación Factor V

Investigación de Alto Nivel en el Déficit de Factor V.

Hay infinidad de grupos en el mundo que trabajan en equipo y se reúnen para tratar asuntos que conciernen a su trabajo. La gran mayoría son grupos anónimos cuya existencia pasa desapercibida, a pesar de que su trabajo repercuta en muchas otras personas. Equipos que diseñan artilugios necesarios y otro tanto de trastos innecesarios, equipos para el desarrollo en I+D, equipos de restauración, equipos de redacción, equipos de ingeniería superior, etc.

En la vida los paralelismos se suceden. Hablemos de alguno de ellos.

Si nos detenemos a pensar, las personas que padecen Déficit de Factor V son protagonistas, por ser una de cada millón de las nacidas vivas y, como no podía ser menos, hay un grupo que resulta ser también protagonista por ser el único grupo que investiga en terapias avanzadas para el Déficit de Factor V.

Ayer dimos un salto a Madrid, a la reunión de trabajo del único grupo de Investigación de Terapias avanzadas para el Déficit de Factor V a nivel mundial que se celebraba en el Servicio de Medicina Regenerativa del Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (IISi+12).

El orden del día pudiera parecer excesivamente breve por sus dos puntos: discusión de resultados y planteamiento de objetivos a corto y medio plazo. Nada más lejos de la realidad, pero vamos a extraer lo más importante.

Resultados:

Han logrado obtener hepatocitos en el laboratorio a partir de las células madre de placenta humana y además que es lo importante, estos hepatocitos producen (expresan) factor V de la coagulación.

Objetivos:

Difusión mediante dos artículos que serán enviados a revistas indexadas de impacto internacional de doble revisión (peer-review).

  • Un artículo tratará los resultados de las mutaciones de dos “protagonistas” con Déficit de Factor V: Celia y otra niña de origen pakistaní, así como de sus respectivos progenitores.
  • El otro artículo recopilará los resultados obtenidos en hepatocitos.

Nos queda en el tintero hablar de motivación, ética, compromiso, vocación, ilusión, financiación, que no es poco, sobre todo si lo abordamos sin perder en el horizonte la línea, en este caso no paralela sino la que cruza esta y otras historias con un tajante corte perpendicular.

Se trata de la que han trazado personas gestoras de fraudes que envuelven de niebla espesa un camino solidario y que, por suerte, están siendo investigados.

Como decíamos, se queda en el tintero, pero no por mucho tiempo.

Siempre hay una ESPERANZA PARA CELIA y para otros protagonistas del FV.